Daudzas vēža šūnas var sadalīties uz nenoteiktu laiku, piespiežot "nemirstības slēdzi", triks, ko vairums citu šūnu veidu nespēj izpildīt. Tagad pētnieki ir atklājuši veidu, kā veikt īssavienojumu, kas pārslēdzas, un tas var palēnināt vai apturēt vairāk nekā 50 vēža veidu izplatīšanos, ieskaitot smadzeņu vēža veidu, no kura pagājušajā mēnesī nomira senators Džons Makeins.
Jaunajā pētījumā pētnieki pārbaudīja glioblastomas smadzeņu vēža šūnas, kas tika noņemtas no vēža slimniekiem, secinot, ka neliels kopīgā olbaltumvielu, ko sauc par GABP, segments ir atslēga, kas ļauj vēža šūnām aktivizēt tā saukto nemirstības slēdzi. Kad pētnieki izņēma šo olbaltumvielu segmentu, vēža šūnas - gan laboratorijas traukos, gan pēc tam, kad tās pārstādīja pelēs - pārtrauca to pavairot un izturējās kā vienkārši mirstīgas šūnas.
Pētnieki Džozefa Kostello vadībā, neiroķirurģijas profesors un neiroonkoloģijas eksperts Kalifornijas universitātē Sanfrancisko sacīja, ka viņi cer izstrādāt zāles, kas varētu kavēt tieši to niecīgo GABP segmentu, liedzot vēža šūnām to atslēgu līdz slēdzim, vienlaikus izvairoties no kaitējuma citām šūnām. (Costello pētījumā atklāja, ka viņš un līdzautors ir dibinātāji Telo Therapeutics, kas sadarbojas ar farmācijas uzņēmumu GlaxoSmithKline, lai meklētu mazas molekulas, kurām ir potenciāls kā zālēm.)
Rezultāti tika publicēti šodien (10. septembrī) žurnālā Cancer Cell.
Nepārbaudīts dalījums
Vēža šūnu paraksts ir to spēja nedalīti sadalīties. Gandrīz visas pārējās šūnas pirms nāves var sadalīt tikai noteiktu skaitu reižu. Galvenie izņēmumi ir cilmes šūnas, kuras visā organisma dzīves laikā var sadalīties, lai papildinātu visas pārējās mirstošās šūnas, piemēram, asins un ādas šūnas.
Šūnu dzīves ilgumu nosaka struktūras, ko sauc par telomeriem, kas apņem hromosomu galus un kalpo kā aglets uz kurpju auklas. Ar katru šūnu dalīšanos telomēri kļūst nedaudz īsāki, līdz galu galā tie ir pārāk īsi, lai aizsargātu hromosomu integritāti. Tad apstājas šūnu dalīšana.
Cilmes šūnas izvairās no šīs mirstības, izmantojot telomerāzi - fermentu, kas atjauno telomēru. Netiešā veidā daudzas vēža šūnas dara daudz un to pašu, izmantojot mutācijas gēnā, ko sauc par TERT, kas ir telomerāzes reversās transkriptāzes saīsinājums. Vēža šūnas, kas var ieslēgt šo gēnu, tāpat kā cilmes šūnas, var dalīties uz nenoteiktu laiku.
Zinātnieki ir sapratuši, ka vēzis gadiem ilgi izmanto nemirstības slēdzi. Iepriekšējie pētījumi ir atklājuši, ka vairāk nekā 90 procentiem audzēju ir mutācijas, kas ļauj izaugumiem ieslēgt TERT ekspresiju un radīt telomerāzi. Bet vēža zāles, kas vienkārši bloķē telomerāzi, ir izrādījušās pārāk toksiskas pacientiem, jo arī zāles aizrauj cilmes šūnas, ierobežojot pacienta iespējas ražot jaunas asins šūnas un citas dzīvībai svarīgas šūnas.
Koncentrējoties uz glioblastomu, kas ir agresīvākā smadzeņu vēža forma, Kostello grupa atklāja veidu, kā ierobežot piekļuvi nemirstības slēdzim tikai vēža šūnām, saudzējot cilmes šūnas. Konkrēti, pētnieki atklāja, ka vēža šūnas izmanto GABP olbaltumvielu daļu, ko sauc par GABPbeta1L, lai aktivizētu slēdzi.
GABP olbaltumvielas daudziem uzdevumiem izmanto daudzu veidu šūnas, tāpēc pilnīgai šī proteīna nomākšanai būtu nelabvēlīga ietekme uz visu ķermeni. Tā vietā pētnieki eksperimentēja ar tikai GABPbeta1L elementa noņemšanu, izmantojot gēnu rediģēšanas rīku CRISPR.
Un tas darbojās. Pēc eksperimentiem, ko pētnieki veica laboratorijas traukos un pelēm, GABP olbaltumvielām, kurām trūka beta1L, bija kaitīga ietekme uz vēža šūnām, bet nebija ietekmes uz citām šūnām.
"Šie atklājumi liecina, ka beta1L apakšvienība ir daudzsološs jauns zāļu mērķis agresīvas glioblastomas un, iespējams, daudzu citu vēža gadījumu gadījumā ar TERT promotoru mutācijām," paziņojumā presei paziņoja Costello.
Glioblastomas mērķis?
Makeins un bijušā viceprezidenta Džo Baidena dēls Beau Baidens abi nomira no glioblastomas. Lai gan nav publiski zināms, vai viņu glioblastomas formā bija TERT promotoru mutācijas, Costello Live Science sacīja, ka tā ir iespējama, ņemot vērā, ka aptuveni 83 procentiem glioblastomu ir šādas mutācijas.
Džons Laterra, Džonsa Hopkinsa Sidnija Kimmela visaptverošā vēža centra Baltimorā smadzeņu vēža programmas līdzpriekšsēdētājs, kurš nebija šī pētījuma dalībnieks, sacīja, ka atradumiem "ir liela potenciālā nozīme, ņemot vērā TERT zināmo lomu autovadīšanā vēža šūnu nemirstība un gliomas ļaundabīgums.
"Rezultāti sniedz pārliecinošu argumentu turpmākajam darbam, kura mērķis ir identificēt, kas kavē GABPbeta1L vai citus regulatorus" GAPB spējai aktivizēt nemirstības slēdzi, Laterra stāstīja Live Science.
Viņš piebilda, ka būs svarīgi atkārtot šo eksperimentu citos audzēju modeļos, vēlams tādos, kas iegūti tieši no pacientu paraugiem. Turklāt, lai arī vēža šūnas, kurām jau ir GABPbeta1L deficīts, pēc transplantācijas pelēm pieauga mazāk agresīvi, ir nepieciešams vairāk strādāt ar pelēm, sacīja Laterra. Pētniekiem jāprojektē eksperiments, lai noteiktu, vai vēzi, kas jau ir attīstījies pelēm, var apturēt, bloķējot vai noņemot GABPbeta1L, viņš teica.
Kostello sacīja, ka viņa grupa un citi līdzstrādnieki paralēli izmantos divas pieejas: mazmolekulāru zāļu izveidošanu, kuru mērķauditorija ir GABPbeta1L, un CRISPR balstītas terapijas attīstību, kas var mainīt cilvēka gēnus, lai viņi neražotu GABPbeta1L. CRISPR pieeja tika veikta cilvēka smadzeņu vēža šūnām, kuras šajā eksperimentā tika pārstādītas pelēm. Pētnieki sadarbojas ar GSK pie iepriekšējā projekta. Abas pieejas tomēr ir ļoti eksperimentālas, un to izstrāde prasīs vairākus gadus, Costello stāstīja Live Science.
